Mrs. Brisby er en mus, der vil gøre alt for at redde sin familie fra bonden Fitzgibbons plov. Undervejs får hun hjælp af en kærlighedssyg krage, en nysgerrig nabomus og den frygtsomme ugle. Desværre har hun brug for et mirakel for at flytte sit hjem, og for at gøre det må hun mødes med en mystisk rotte, kæmpe med en vild kat, og få fat i en magisk amulet. Da hun opdager NIMHs enestående hemmelighed, kan det forandre hendes liv for evigt.