Wütende Aufständische versuchen zur Familie Borgia durchzudringen. Cesares Syphiliserkrankung ist weiter fortgeschritten. Zusammen mit Goffredo und Agapito muss er sich vor den Rebellen verschanzen. Lucrezia ist derweil in Ferrara angekommen. Dort ist sie jedoch einsamer als je zuvor, denn ihre neue Familie begegnet ihr mit Feindseligkeit. Die einzige Ausnahme ist Giulio, der uneheliche Halbbruder Alfonso D’Estes. Jedoch verbietet ihr Mann ihr den Umgang mit Giulio. In Rom ist die Malaria ausgebrochen, an der auch Rodrigo erkrankt – mit historischen Folgen für die Familie Borgia.
