Il est presque minuit et un musicien de rue s'apprête à rentrer chez lui. Malheureusement, ce n'était pas une nuit pour lui. Alors qu'il marche dans une allée plongée dans le noir, un inconnu surgit et le frappe violemment à la tête avec un démonte-pneu. Mais le tueur n'en a pas fini. Il commence à étouffer, empoisonner, poignarder, shooter puis écraser sa victime, la tuant de six manières différentes en une seule, avant de signer son crime par cette note : « Le Tueur aux Six Manières », et qui promet qu'il frappera encore dans 36 heures. Le gouvernement fédéral prend le contrôle des opérations et le préfet de police ordonne à Stottlemeyer, Disher et Monk de collaborer avec le policier en charge de l'enquête fédérale, l'agent Thorpe.
