Michael rivela di aver già visto il padre Aldo quando, bambino, era stato dato in affidamento presso un'altra famiglia e lo aveva visto uccidere l'uomo che lo maltrattava. Sara viene lasciata sola da Kellerman ad affogare nella vasca: la dottoressa riesce però ad arrivare al tappo e a far defluire l'acqua. Lo aspetta quindi dietro la porta e lo ustiona col ferro da stiro che l'uomo aveva usato in precedenza contro di lei. Per evitare di essere raggiunta, si lancia quindi dalla finestra ferendosi contro il vetro di un'automobile. C-Note e la sua famiglia sono accampati a Harvey, nel Nord Dakota, ma si rendono conto che la figlia ha bisogno di alcune medicine. Bellick viene interrogato dall'ispettore Slattery sulla morte di Geary. L'uomo cerca di far indirizzare le indagini su T-Bag. Mahone raggiunge Michael, Lincoln, Sucre e Aldo e comincia a sparare contro di loro. Aldo, per salvarli, viene colpito al petto e poco dopo muore, non prima di aver raccomandato loro di trovare Sara Tancredi che è in possesso di una cassetta utile a scagionare Lincoln. La moglie di C-Note si reca presso una farmacia per acquistare il farmaco che le serve ma viene riconosciuta. Poco dopo una volante l'arresta e C-Note è costretto a lasciarla indietro. Mahone si reca presso l'ospedale dove è ricoverato "Coyote", l'uomo che ha fornito a Michael le indicazioni per prendere un aereo per Panama. L'uomo vorrebbe stringere un accordo che preveda la cittadinanza negli Stati Uniti ma l'agente federale lo obbliga a dirgli tutto ciò di cui è a conoscenza. La Slattery comincia a nutrire dei dubbi sulla versione di Bellick sino a quando alcuni indizi la portano ad arrestare l'ex-guardia del Fox River. Kellerman è costretto a dire a Bill Kim che Sara è scappata e per questo motivo viene espulso immediatamente dagli uomini al servizio del Presidente Reynolds; Bill Kim si attiva anche affinché ogni traccia dell'esistenza di Kellerman venga cancellata e/o alterata digitalmente, esattamente come fatto in precedenza per le prove incriminanti di Lincoln. Mentre Sucre prende l'aereo per Panama, Michael e Linc decidono di non oltrepassare il confine per cercare di andare avanti nelle indagine che porteranno allo svelamento della verità. Mentre l'aereo con Sucre sta per essere intercettato da un caccia americano chiamato da Mahone, l'agente federale riesce a individuare i due fratelli e inizia un inseguimento. Nel momento in cui Michael sta per telefonare a Sara, Mahone tampona violentemente la loro automobile e i due sono costretti ad uscire e ad arrendersi proprio mentre la donna risponde al telefono.
