Il Capitano Daniele Ghirelli è disperato: appena dopo esser venuto a conoscenza che la spietata Banda del Lupo ha distrutto la casa del Capitano Lucia Brancato e del suo collega e compagno Orlando Serra, l'investigatore arriva, col motorino, nella sua casa in spiaggia, dove si allarma quando sente le grida disperate della sua fidanzata Selvaggia, che, come capisce, sta venendo violentata da Tigre, Jerry Pugliese. Lucia capisce della situazione e, frettolosamente, si dirige sulla scena del crimine assieme ad Orlando. Per, Ghiro deve agire in fretta e, nel tentativo di salvare Selvaggia, dà vita ad una sparatoria, in cui si trova a fronteggiare l'intera Banda del Lupo. Crea una conversazione con l'ex amico Roberto Stincone, Scimmia, e resiste nella sparatoria. All'arrivo di Lucia ed Orlando, però, la Banda, senza troppe difficoltà, fugge velocemente, mentre Selvaggia è terrorizzata per l'esperienza appena vissuta. Mentre Giordana Ravelli, a conoscenza della fuga carceraria dei suoi ex alleati, supplica la sua avvocatessa Anita Cescon di più protezione, Ghiro, Bianca e Bart sono chiamati ad indagare sulla morte di un attore, mentre stava proprio girando il film. In quel momento, nel film, lui sarebbe dovuto morire , ma la pallottola gli si è infilata nel petto veramente. Giordana chiede, così, a Lucia di trasferirla in un centro di massima sicurezza, con la paura che il Lupo possa ucciderla. La domanda, per, non viene accolta, e la pressione, non solo di Giordana, ma anche della sorella Eleonora, cresce sempre di più. Intanto, Ghiro deve affrontare lo schock traumatico che è venuto a Selvaggia, ricoverata in ospedale per sicurezza. Infatti, quando viene dimessa, non accetta di essere accompagnata a casa da Daniele, che ha paura che la loro relazione possa terminare. Milo deve fare i conti con la fidanzata Giada, da cui si sta separando. Nel frattempo, Lucia ed Orlando sono sempre più distanti per via della fuga della Banda del Lupo, che adesso ha acquistato un nuovo membro, Vincenzo "Cenzone", ma ne ha anche perso uno, Giovanni "Nanni" Zanchi. Le indagini dell'attore assassinato proseguono, e i tre investigatori decidono di seguire la traiettoria eseguita dal proiettile, scoprendo così che la vera vittima non era lui, bensì l'altro attore con cui stava girando la scena, che si allarma. Lucia, intanto, decide di fare qualcosa di utile per procedere nella catture della Banda del Lupo, contatta un suo ex professore, Stefano Greco, noto criminologo, a cui chiede aiuto per creare il nuovo profilo psicologico del Lupo, siccome ha appena terminato un libro su di lui. Il professore, però, a causa del suo misterioso passato, rifiuta la proposta d'aiuto della sua ex allieva, che ritorna al R.I.S. per cercare qualche indizio che possa portarli dalla Banda, nel cui mirino, adesso, ci sono proprio gli investigatori. Nel frattempo, torna a farsi vedere una persona già nota nei laboratori del R.I.S. di Roma: il giornalista Luigi Terracciano, che nella scorsa stagione ha creato scompiglio nelle indagini dei R.I.S., a cui, successivamente, è servito da esca per la cattura della Banda. Luigi mette in rete il video del Lupo che, sicuro del fatto che ormai tutti lo stimano, in mezzo ad una numerosa folla di persone, si è tolto la maschera. Mentre Ghiro, Bart e Bianca si avvicinano alla scoperta dell'assassino, si scopre il motivo del rifiuto di Stefano Greco: cinque anni prima, durante un'indagine, aveva, tramite un profilo psicologico fatto da lui, dato vita all'arresto di un uomo che, quando fu rilasciato, per vendetta, ha sparato alla testa sua moglie, uccidendola. Da quel momento, il prof. Greco ha finito di fare l'investigatore per la paura che, la prossima volta, la morte possa essere diretta alla cosa a cui tiene di più al mondo: sua figlia Lara. Proprio quest'ultima, quindicenne, però, gli fa capire che deve collaborare con Lucia e gli altri. L'assassino dell'attore si scopre essere una sua ex fidanzata, attrice anche lei, solo di un'altra opera, girata ugualmente a Cinecittà. Voleva la morte dell'attore americano, ancora vivo, per il fatto che le aveva fatto perdere la carriera, diffamandola. La donna viene ben presto arrestata. Lucia è contenta del fatto che Stefano abbia accettato la collaborazione con i R.I.S., anche loro felici del fatto che si possono avvicinare alla cattura della Banda del Lupo, ormai stimata da tutti. Tutti felici tranne il geloso Orlando Serra, momentaneamente in crisi con Lucia per la fuga della Banda, che ha reso nervosa la compagna. Il Tenente Serra pensa che Lucia non lo consideri all'altezza di Stefano, siccome anche lui è un abile profiler. Lucia è innervosita dalla reazione gelosa di Orlando, altro ostacolo della loro relazione. Infine, la Banda del Lupo si prepara per il prossimo grande colpo: entrano nell'ufficio di Guidi, dove mettono tutti sotto tiro. Successivamente, davanti agli occhi terrorizzati dell'Avvocatessa di Giordana Ravelli, rapisce l'Avvocato Guidi e ferisce Anita...
