Puzzle & Dragons Cross si svolge in un mondo in cui gli esseri umani e i draghi coesistono. In questo mondo, i cosiddetti Domatori di Draghi sono considerati dei veri e propri eroi. Questi domatori di draghi hanno infatti il compito di proteggere la pace, utilizzando le creature per salvaguardare l'incolumità della popolazione, contro i mostri e altre minacce.
