A série começa em 2399, 20 anos após a última aparição de Jean-Luc Picard em Star Trek: Nemesis (2002), e encontra o personagem profundamente afetado pela morte de Data nesse filme, bem como a destruição do planeta Romulus no filme Star Trek (2009). Aposentado da Starfleet e vivendo em um vinhedo de sua família, Picard é atraído para uma nova aventura quando é visitado pela aparente filha de Data, um dos vários novos seres sintéticos ou "sintetizadores". Sua consciência é então transferida para um corpo sintético. Durante a segunda temporada, em 2401, Picard e seus companheiros estão vivendo novas vidas quando são confrontados pelo velho adversário de Picard, Q, no julgamento final. Com Q prendendo-os em uma realidade alternativa, eles devem viajar de volta para tempo para o século 21 para salvar o futuro da galáxia. Na terceira temporada, Picard se reúne com a antiga tripulação da USS Enterprise.
