I den vanvittige fiktive by Quahog forsøger Peter og resten af familien Griffin at klare hverdagens strabadser, mens de bliver kastet fra det ene bizarre scenarie til det andet. Familien Griffin består af Peter og Lois Griffin og deres tre børn Meg, Chris og Stewie. Familiens yngste medlem, den modne og veltalende baby Stewie, har et helt særligt forhold til familiens intellektuelle talende hund Brian.