Sheldon scopre che Amy ha aiutato Kripke nelle sue ricerche sulla teoria delle stringhe e si arrabbia; parlandone con Penny, le rivela che Amy l'ha segretamente sottoposta ad alcuni test per vedere se fosse più intelligente delle scimmie che sta studiando. Nel frattempo Stuart riesce a riaprire il suo negozio di fumetti, ma quando Howard scopre che sua madre, oltre ad un importante aiuto economico e all'ospitalità che gli ha offerto, gli ha anche regalato alcuni mobili della casa si arrabbia. Alla fine Penny e Leonard, sottoposto da Sheldon a test simili a quelli della fidanzata, ottengono le scuse di Amy e del suo ragazzo, ma proprio in quel momento giunge una notizia terribile: la madre di Howard, in vacanza dalla sorella in Florida, è morta nel sonno. Howard e Bernadette partono subito per il funerale, mentre i loro amici e Stuart fanno un brindisi per la signora Wolowitz.
